И.А. Карпуть, В.А. Снежицкий, М.Н. Курбат, О.А. Горустович, Ю.И. Карпович, В.Р. Шулика, А.Ю. Рубинский, Т.А. Смирнова, М.Г. Колядко, М.А. Перепечай, А.С. Бабенко
УО «Гродненский государственный медицинский университет», Гродно, Беларусь1 УЗ «Гродненский областной клинический кардиологический центр», Гродно, Беларусь2 УЗ «Гродненская университетская клиника», Гродно, Беларусь3 ГУ «Республиканский научно-практический центр «Кардиология», Минск, Беларусь4 УО «Белорусский государственный медицинский университет», Минск, Беларусь5
Цель. Оценить уровни сердечных биомаркеров и металлопротеиназ (ММР) в плазме крови у пациентов со злокачественными новообразованиями молочной железы через 12 месяцев после окончания
химиотерапии (ХТ) доксорубицином. Определить взаимосвязь изменения
их уровней с возникновением ранней кардиотоксичности (КТ) при наличии
артериальной гипертензии (АГ) и назначении кардиотропной терапии (КТТ).
Материалы и методы. В исследовании участвовали пациенты
с подтвержденным диагнозом – рак молочной железы. До и через 12 месяцев
после окончания ХТ определены уровни ММР и кардиомаркеров плазмы
крови иммуноферментным методом.
Результаты. Выявлено статистически значимое увеличение уровня
сердечных тропонинов (TnI hs, TnT) и снижение уровня маркера сердечной
недостаточности N-концевого промозгового натрийуретического пептида
NT-pro-BNP в подгруппах КТ+ и КТ- через 12 месяцев после окончания ХТ
доксорубицином. Различия между КТ+ и КТ- определены только для TnI hs
(2,8 раза, p = 0,011). В подгруппе КТТ+ не выявлено статистически значимых
отличий между уровнями исследуемых показателей у КТ+ и КТ-. Выявленные
без учета КТТ различия, сохранились в подгруппе пациентов КТТ-. Уровень
TnI hs у пациентов КТ+ и КТТ+ был ниже (медиана 6,7 пг/мл) по сравнению
с КТ+ и КТТ- (медиана 16,8 пг/мл). Наблюдали рост уровня ММР-2 и снижение
ММР-9 и ММР-3 у пациентов в подгруппах КТ+ и КТ-. Медиана значений
уровня ММР-3 в подгруппе КТ+ была статистически значимо ниже таковой
в подгруппе КТ- на 16,6% (р = 0,021). В КТТ+ не было выявлено статистически
значимых различий между уровнем ММР в КТ+ и КТ-, но при КТТ- в подгруппах
КТ+ и КТ- статистически значимо отличался уровень ММР-3. Отсутствовала
взаимосвязь между уровнем ММР и АГ до начала ХТ.
Заключение. Увеличение уровня TnI hs и снижение уровня ММР-3
в плазме крови через 12 месяцев после окончания ХТ обладает потенциалом для выявления ранних признаков КТ. Показатели чувствительности
и специфичности увеличиваются в группах пациентов, не получающих
КТТ. Не выявлена связь между наличием АГ, уровнем биохимических
показателей и КТ.
ключевые слова: : рак молочной железы, кардиотоксичность, доксорубицин, сердечные биомаркеры, металлопротеиназы, эхокардиография.
для цитирования: И.А. Карпуть, В.А. Снежицкий, М.Н. Курбат, О.А. Горустович, Ю.И. Карпович, В.Р. Шулика, А.Ю. Рубинский, Т.А. Смирнова, М.Г. Колядко, М.А. Перепечай, А.С. Бабенко. Связь уровней лабораторных показателей сердечного поражения и металлопротеиназ с развитием антрациклин-индуцированной кардиотоксичности у пациентов со злокачественными новообразованиями молочной железы через 12 месяцев после окончания химиотерапии. Неотложная кардиология и кардиоваскулярные риски, 2024, Т. 8, № 1, С. 2151–2162.
ASSOCIATION OF TEST LEVELS OF CARDIAC DAMAGE AND METALLOPROTEINASES WITH THE DEVELOPMENT OF ANTHRACYCLINE-INDUCED CARDIOTOXICITY IN PATIENTS WITH BREAST MALIGNANCIES 12 MONTHS AFTER THE END OF CHEMOTHERAPY
Irina A. Karputs, Victor A. Snezhitskiy, Mikhail N. Kurbat, Volga A. Harustovich, Yulia I. Karpovich, Valiantsina R. Shulika, Alexander Y. Rubinskij, Tatiana A. Smirnova, Maryna H. Kaliadka, Mariya A. Perapechai, Andrei S. Babenka
Aim. To estimate the level of cardiac biomarkers and metalloproteinases (MMPs) in breast cancer patients’ plasma 12 months after the end of chemotherapy (CT) with doxorubicin. To determine the relationship between changes
in their level and the occurrence of early cardiotoxicity (CT) taking into account
arterial hypertension (AH) and the prescription of cardiotropic therapy (CTT).
Materials and methods. The study involved patients with a confirmed
diagnosis of breast cancer. Before and 12 months after the end of chemotherapy,
the level of MMPs and cardiac markers in blood plasma were determined using
the enzyme immunoassay method.
Results. A statistically significant increase in the level of cardiac troponins (TnI, TnT) and a decrease in NT-proBNP in the CT+ and CT- subgroups
12 months after the end of chemotherapy with doxorubicin were revealed.
Differences between CT+ and CT- were detected only for TnI hs (2.8 times,
p = 0.011). In the CTT+ subgroup, no statistically significant differences
were observed between the level of the studied parameters in KT+ and
KT-. The differences identified without taking into account CTT remained
in the subgroup of CTT- patients. The level of TnI hs in CT+ and CTT+ patients
was lower (median 6.7 pg/ml) compared to KT+ and KTT- (median 16.8 pg/ml).
An increase in the level of MMP-2 and a decrease in MMP-9 and MMP-3 were
observed in patients in the CT+ and CT- subgroups. The median values of MMP-3
level in the CT+ subgroup were statistically significantly lower than those in the
CT- subgroup by 16.6% (p = 0.021). In CTT+ there were no statistically significant
differences between the level of MMP in CT+ and CT-, but in case of CTT- the level
of MMP-3 was statistically significantly different in the CT+ and CT- subgroups.
There was no relationship between the level of MMP and hypertension before
the start of chemotherapy.
Conclusion. An increased level of plasma TnI hs and a decreased level
of plasma MMP-3 12 months after the end of chemotherapy hold the potential to
reveal the early signs of CT. The sensitivity and specificity of potential markers
increase in patient groups not receiving CTT. It was confirmed that there was
no connection between the presence of hypertension in patients, the level
of the studied biochemical parameters and CT.
keywords: : breast cancer, cardiotoxicity, doxorubicin, cardiac biomarkers, metalloproteinases, echocardiography.
for references: Irina A. Karputs, Victor A. Snezhitskiy, Mikhail N. Kurbat, Volga A. Harustovich, Yulia I. Karpovich, Valiantsina R. Shulika, Alexander Y. Rubinskij, Tatiana A. Smirnova, Maryna H. Kaliadka, Mariya A. Perapechai, Andrei S. Babenka. Association of test levels of cardiac damage and metalloproteinases with the development of anthracycline-induced cardiotoxicity in patients with breast malignancies 12 months after the end of chemotherapy. Neotlozhnaya kardiologiya i kardiovaskulyarnye riski [Emergency cardiology and cardiovascular risks], 2024, vol. 8, no. 1, pp. 2151–2162.
1. Global Anthracyclines Market – Industry Trends and Forecast to 2030 [electronic
resource]. Available from: https://www.databridgemarketresearch.com/reports/
global-anthracyclines-market.
2. Marwick T.H. Global Longitudinal Strain Monitoring to Guide Cardioprotective
Medications During Anthracycline Treatment. Curr Oncol Rep, 2022, vol. 24(6),
pp. 687-694. doi: 10.1007/s11912-022-01242-y
3. Lyon A.R., López-Fernández T., Couch L.S., et al. 2022 ESC Guidelines on cardiooncology developed in collaboration with the European Hematology Association
(EHA), the European Society for Therapeutic Radiology and Oncology (ESTRO)
and the International Cardio-Oncology Society (IC-OS): Developed by the task force
on cardio-oncology of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J, 2022,
vol. 43(41), pp. 4229-4361. doi: 10.1093/eurheartj/ehac244.
4. Plana J.C., Galderisi M., Barac A., et al.Expert consensus for multimodality imaging
evaluation of adult patients during and after cancer therapy: a report from
the American Society of Echocardiography and the European Association
of Cardiovascular Imaging. J Am Soc Echocardiogr, 2014, vol. 27(9), pp. 911-939. doi:
10.1016/j.echo.2014.07.012.
5. Curigliano G., Lenihan D., Fradley M., et al.; ESMO Guidelines Committee. Management of cardiac disease in cancer patients throughout oncological treatment:
ESMO consensus recommendations. Ann Oncol, 2020, vol. 31(2), pp. 171-190. doi:
10.1016/j.annonc.2019.10.023.
6. Vitsenya M.V., Ageev F.T., Gilyarov M.Yu., et al. Prakticheskie rekomendatsii po
korrektsii kardiovaskulyarnoi toksichnosti protivoopukholevoi lekarstvennoi terapii.
Malignant Tumoursis, 2019, vol. 9(3S2), pp. 609-627. doi: 10.18027/2224-5057-
2019-9-3s2-609-627 (in Russian).
7. Zhou X., Weng Y., Jiang T., et al. Influencing factors of anthracycline-induced
subclinical cardiotoxicity in acute leukemia patients. BMC Cancer, 2023, vol. 23(1),
pp. 976. doi: 10.1186/s12885-023-11060-5.
8. Kananchuk N., Petrova E., Balysh E., et al. Cardiotoxicity of anticancer treatment
of breast cancer: association with brain natriuretic peptide and nitric oxide levels.
Cardiology in Belarus, 2021, vol. 13(1), pp. 92-102. doi: 10.34883/PI.2021.13.1.008
(in Russian).
9. Joolharzadeh P., Rodriguez M., Zaghlol R., et al. Recent Advances in Serum Biomarkers
for Risk Stratification and Patient Management in Cardio-Oncology. Curr Cardiol Rep,
2023, vol. 25(3), pp. 133-146. doi: 10.1007/s11886-022-01834-x.
10. Tan L.L., Lyon A.R. Role of Biomarkers in Prediction of Cardiotoxicity During Cancer
Treatment. Curr Treat Options Cardiovasc Med, 2018, vol. 20(7), pp. 55. doi: 10.1007/
s11936-018-0641-z.
11. Kozhukhov S., Dovganych N., Yarynkina O., et al. Cardio-Oncology: Heart Failure
and Left Ventricular Dysfunction in Cancer Patients – Diagnosis, Treatment and
Prognosis. Cardiology in Belarus, 2021, vol. 13(5), pp. 793-814. doi: 10.34883/
PI.2021.13.5.013 (in Russian).
12. Pareek N., Cevallos J., Moliner P., et al. Activity and outcomes of a cardio-oncology
service in the United Kingdom-a five-year experience. Eur J Heart Fail, 2018,
vol. 20(1), pp. 1721-1731. doi: 10.1002/ejhf.1292.
13. Teplyakov A.T., Shilov S.N., Grakova E.V., et al. Prognostic value of matrix metalloproteinases in patients with anthracycline-induced heart failure. Complex Issues
Cardiovasc Dis, 2022, vol. 11(3), pp. 72-83. doi: 10.17802/2306-1278-2022-11-3-72-83
(in Russian).
14. Podyacheva E., Shmakova T., Kushnareva E., et al. Modeling Doxorubicin-Induced
Cardiomyopathy with Fibrotic Myocardial Damage in Wistar Rats. Cardiol Res, 2022,
vol. 13(6), pp. 339-356. doi: 10.14740/cr1416.
15. Nezami Z., Holm H., Ohlsson M., et al. The impact of myocardial fibrosis biomarkers
in a heart failure population with atrial fibrillation-The HARVEST-Malmö study. Front
Cardiovasc Med, 2022, vol. 9, pp. 982871. doi: 10.3389/fcvm.2022.982871.
16. Shu J., Gu Y., Jin L., et al. Matrix metalloproteinase 3 regulates angiotensin II-induced
myocardial fibrosis cell viability, migration and apoptosis. Mol Med Rep, 2021,
vol. 23(2), pp. 151. doi: 10.3892/mmr.2020.11790.
17. McDonagh T., Metra M. 2021 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment
of acute and chronic heart failure. Rus J Cardiol, 2023, vol. 28(1), pp. 5168. doi:
10.15829/1560-4071-2023-5168 (in Russian).
18. Petrova E., Popel A., Shishko O., et al. Dyslipidemia and Atherosclerosis of Precerebral
Arteries in Asymptomatic Patients with Subclinical Hypothyroidism. Cardiology
in Belarus, 2023, vol. 15(3), pp. 333-343. doi: 10.34883/PI.2023.15.3.004 (in Russian).
19. Akildzhonov F.R., Buziashvili Ju.I., Stilidi I.S., et al. Biomarkers in patients after
chemotherapy. Medical alphabet, 2021? Vol. 19, pp. 49-53. doi: 10.33667/2078-
5631-2021-19-49-53.
20.Teplyakov A.T., Shilov S.N., Popova A.A., et al. The prognostic value of the NT-proBNP
biomarkers and Fas ligand in assessing the risk of cardiotoxicity of anthracycline
chemotherapy. Cardiovasc Ther Prevention, 2019, vol. 18(1), pp. 127-133. doi:
10.15829/1728-8800-2019-1-127-133. (in Russian).
21. Dean M., Kim M.J., Dimauro S., et al. Cardiac and noncardiac biomarkers in patients
undergoing anthracycline chemotherapy - a prospective analysis. Cardiooncology,
2023, vol. 9(1), pp. 23. doi: 10.1186/s40959-023-00174-1.
22.Serrano J.M, Mata R., González I., et al. Early and late onset cardiotoxicity following
anthracycline-based chemotherapy in breast cancer patients: Incidence and
predictors. Int J Cardiol, 2023, vol. 382, pp. 52-59. doi: 10.1016/j.ijcard.2023.04.026.
23.Levina V.D., Poltavskaya M.G., Chomakhidze P.Sh., et al. High-sensitivity troponin I
as a predictor of left ventricular dysfunction in the use of cardiotoxic anticancer
agents for breast cancer in patients with predominantly low and moderate risk
of cardiotoxicity. Rus J Cardiol, 2022, vol. 27(11), pp. 5210. doi: 10.15829/1560-4071-
2022-5210 (in Russian).
24. Poklepovic A., Qu Y., Dickinson M., et al. Randomized study of doxorubicin-based
chemotherapy regimens, with and without sildenafil, with analysis of intermediate
cardiac markers. Cardiooncology, 2018, vol. 4, pp. 7. doi: 10.1186/s40959-018-0033-2.
25. Hammarsten O., Wernbom M., Mills N.L., et al. How is cardiac troponin released
from cardiomyocytes? Eur Heart J Acute Cardiovasc Care, 2022, vol. 11(9), pp. 718-720.
doi: 10.1093/ehjacc/zuac091.
26.Chaulin A.M., Duplyakov D.V. Statins and highly sensitive cardiac troponins:
cardiotoxicity or cross-reactivity? Rational Pharmacother Cardiol, 2023, vol. 19(2),
pp. 209-216. doi: 10.20996/1819-6446-2023-04-01 (in Russian).
27. Rabinovich-Nikitin I., Love M., Kirshenbaum L.A. Inhibition of MMP prevents
doxorubicin-induced cardiotoxicit y by at tenuating cardiac intracellular
and extracellular matrix remodelling. Cardiovasc Res, 2021, vol. 117(1), pp. 11-12.
doi: 10.1093/cvr/cvaa198.
28. Grakova E.V., Kopeva K.V., Teplyakov A.T., et al. Extracellular matrix remodeling
in anthracycline-induced cardiotoxicity: What place on the pedestal? Int J Cardiol,
2022, vol. 346. doi: 10.1016/j.ijcard.2022.01.013.
